徳島大学 教育・研究者情報データベース(EDB)

Education and Research Database (EDB), Tokushima University

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著作: [加藤 有介]/Hin Niyada/[真板 宣夫]/Thomas G. Ajit/黒澤 すみれ/Rojas Camilo/[頼田 和子]/Slusher S. Barbara/[福井 清]/塚本 尚/Structural basis for potent inhibition of d-amino acid oxidase by thiophene carboxylic acids/[European Journal of Medicinal Chemistry]

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EID
346353
EOID
939859
Map
0
LastModified
2019年3月5日(火) 11:13:46
Operator
三木 ちひろ
Avail
TRUE
Censor
0
Owner
福井 清
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種別 必須 学術論文(審査論文)
言語 必須 英語
招待 推奨
審査 推奨 Peer Review
カテゴリ 推奨 研究
共著種別 推奨 国際共著(徳島大学内研究者と国外研究機関所属研究者との共同研究)
学究種別 推奨
組織 推奨
  1. 徳島大学.先端酵素学研究所.次世代酵素学研究領域(2016年4月1日〜)
著者 必須
  1. 加藤 有介([徳島大学.先端酵素学研究所.次世代酵素学研究領域])
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  2. (英) Hin Niyada
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  3. 真板 宣夫([徳島大学.先端酵素学研究所.次世代酵素学研究領域])
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  4. (英) Thomas G. Ajit
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  5. (英) Kurosawa Sumire / (日) 黒澤 すみれ / (読) くろさわ すみれ
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨 ****
  6. (英) Rojas Camilo
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  7. 頼田 和子
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  8. (英) Slusher S. Barbara
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  9. 福井 清([徳島大学])
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  10. (英) Tsukamoto Takashi / (日) 塚本 尚
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
題名 必須

(英) Structural basis for potent inhibition of d-amino acid oxidase by thiophene carboxylic acids

副題 任意
要約 任意

(英) A series of thiophene-2-carboxylic acids and thiophene-3-carboxylic acids were identified as a new class of DAO inhibitors. Structure-activity relationship (SAR) studies revealed that small substituents are well-tolerated on the thiophene ring of both the 2-carboxylic acid and 3-carboxylic acid scaffolds. Crystal structures of human DAO in complex with potent thiophene carboxylic acids revealed that Tyr224 was tightly stacked with the thiophene ring of the inhibitors, resulting in the disappearance of the secondary pocket observed with other DAO inhibitors. Molecular dynamics simulations of the complex revealed that Tyr224 preferred the stacked conformation irrespective of whether Tyr224 was stacked or not in the initial state of the simulations. MM/GBSA indicated a substantial hydrophobic interaction between Tyr244 and the thiophene-based inhibitor. In addition, the active site was tightly closed with an extensive network of hydrogen bonds including those from Tyr224 in the stacked conformation. The introduction of a large branched side chain to the thiophene ring markedly decreased potency. These results are in marked contrast to other DAO inhibitors that can gain potency with a branched side chain extending to the secondary pocket due to Tyr224 repositioning. These insights should be of particular importance in future efforts to optimize DAO inhibitors with novel scaffolds.

キーワード 推奨
  1. (英) Carboxylic Acids
  2. X線結晶学(X-ray crystallography)
  3. D-アミノ酸酸化酵素(D-amino acid oxidase)
  4. (英) Dose-Response Relationship, Drug
  5. (英) Enzyme Inhibitors
  6. (英) Humans
  7. (英) Models, Molecular
  8. 分子構造(molecular structure)
  9. 構造活性相関(structureactivity relationship)
  10. (英) Thiophenes
発行所 推奨 Elsevier(->組織[Elsevier Science])
誌名 必須 European Journal of Medicinal Chemistry(French Sociêtê de Chimie Thêrapeutique)
(pISSN: 0223-5234, eISSN: 1768-3254)
ISSN 任意 1768-3254
ISSN: 0223-5234 (pISSN: 0223-5234, eISSN: 1768-3254)
Title: European journal of medicinal chemistry
Title(ISO): Eur J Med Chem
Publisher: Elsevier BV
 (NLM Catalog  (Scopus  (CrossRef (Scopus information is found. [need login])
必須 159
必須 ---
必須 23 34
都市 任意
年月日 必須 2018年 11月 5日
URL 任意
DOI 任意 10.1016/j.ejmech.2018.09.040    (→Scopusで検索)
PMID 任意 30265959    (→Scopusで検索)
NAID 任意
WOS 任意
Scopus 任意 2-s2.0-85053806498
機関リポジトリ 112839
評価値 任意
被引用数 任意
指導教員 推奨
備考 任意
  1. (英) Article.ELocationID: S0223-5234(18)30812-2

  2. (英) Article.ELocationID: 10.1016/j.ejmech.2018.09.040

  3. (英) Article.PublicationTypeList.PublicationType: Journal Article

  4. (英) KeywordList.Keyword: Drug discovery

  5. (英) KeywordList.Keyword: Flavoenzyme

  6. (英) KeywordList.Keyword: Molecular dynamics

  7. (英) KeywordList.Keyword: Schizophrenia

  8. (英) KeywordList.Keyword: X-ray crystallography