徳島大学 教育・研究者情報データベース(EDB)

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著作: Nguyen Binh Cao Quan/髙橋 秀明/[宇都 義浩]/Shahinozzaman MD/Tawata Shinkichi/Maruta Hiroshi/1,2,3-Triazolyl ester of Ketorolac: A "Click Chemistry"-based highly potent PAK1-blocking cancer-killer./[European Journal of Medicinal Chemistry]/[宇都 義浩]

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EID
338507
EOID
911988
Map
0
LastModified
2018年7月2日(月) 14:07:21
Operator
大家 隆弘
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TRUE
Censor
0
Owner
宇都 義浩
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種別 必須 学術論文(審査論文)
言語 必須 英語
招待 推奨
審査 推奨 Peer Review
カテゴリ 推奨 研究
共著種別 推奨 国際共著(徳島大学内研究者と国外研究機関所属研究者との共同研究)
学究種別 推奨 博士前期課程学生による研究報告
組織 推奨
  1. 徳島大学.大学院社会産業理工学研究部.生物資源産業学域(2017年4月1日〜)
著者 必須
  1. (英) Nguyen Binh Cao Quan
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  2. (英) Takahashi Hideaki / (日) 髙橋 秀明 / (読) たかはし ひであき
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨 ****
  3. 宇都 義浩([徳島大学.大学院社会産業理工学研究部.生物資源産業学域.応用生命系.応用生物資源学分野]/[徳島大学.生物資源産業学部.生物資源産業学科.応用生命講座])
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  4. (英) Shahinozzaman MD
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  5. (英) Tawata Shinkichi
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  6. (英) Maruta Hiroshi
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
題名 必須

(英) 1,2,3-Triazolyl ester of Ketorolac: A "Click Chemistry"-based highly potent PAK1-blocking cancer-killer.

副題 任意
要約 任意

(英) An old anti-inflammatory/analgesic drug called Toradol is a racemic form of Ketorolac (50% R-form and 50% S-form) that blocks the oncogenic RAC-PAK1-COX-2 (cyclooxygenase-2) signaling, through the direct inhibition of RAC by the R-form and of COX-2 by the S-form, eventually down-regulating the production of prostaglandins. However, due to its COOH moiety which is clearly repulsive to negatively-charged phospholipid-based plasma membrane, its cell-permeability is rather poor (the IC against the growth of human cancer cells such as A549 is around 13 μM). In an attempt to boost its anti-cancer activity, hopefully by increasing its cell-permeability through abolishing the negative charge, yet keeping its water-solubility, here we synthesized a 1,2,3-triazolyl ester of Toradol through "Click Chemistry". The resultant water-soluble "azo" derivative called "15K" was found to be over 500 times more potent than Toradol with the IC around 24 nM against the PAK1-dependent growth of A549 cancer cells, inactivating PAK1 in cell culture with the apparent IC around 65 nM, and inhibiting COX-2 in vitro with the IC around 6 nM. Furthermore, the Click Chemistry boosts the anti-cancer activity of Ketorolac by 5000 times against the PAK1-independent growth of B16F10 melanoma cells. Using a multi-drug-resistant (MDR) cancer cell line (EMT6), we found that the esterization of Ketorolac boosts its cell-permeability by at least 10 folds. Thus, the Click Chemistry dramatically boosts the anti-cancer activity of Ketorolac, at least in three ways: increasing its cell-permeability, the anti-PAK1 activity of R-form and anti-COX-2 activity of S-form. The resultant "15K" is so far among the most potent PAK1-blockers, and therefore would be potentially useful for the therapy of many different PAK1-dependent diseases/disorders such as cancers.

キーワード 推奨
  1. (英) COX-2
  2. (cancer)
  3. (英) Click chemistry
  4. (英) Ketorolac
  5. (英) PAK1
  6. (英) Triazole ring
発行所 推奨
誌名 必須 European Journal of Medicinal Chemistry(French Sociêtê de Chimie Thêrapeutique)
(pISSN: 0223-5234, eISSN: 1768-3254)
ISSN 任意 1768-3254
ISSN: 0223-5234 (pISSN: 0223-5234, eISSN: 1768-3254)
Title: European journal of medicinal chemistry
Title(ISO): Eur J Med Chem
Publisher: Elsevier BV
 (NLM Catalog  (Scopus  (CrossRef (Scopus information is found. [need login])
必須 126
必須 ---
必須 270 276
都市 任意
年月日 必須 2017年 1月 27日
URL 任意
DOI 任意 10.1016/j.ejmech.2016.11.038    (→Scopusで検索)
PMID 任意 27889630    (→Scopusで検索)
NAID 任意
WOS 任意
Scopus 任意 2-s2.0-84997522793
評価値 任意
被引用数 任意
指導教員 推奨
  1. 宇都 義浩([徳島大学.大学院社会産業理工学研究部.生物資源産業学域.応用生命系.応用生物資源学分野]/[徳島大学.生物資源産業学部.生物資源産業学科.応用生命講座])
備考 任意
  1. (英) Article.ELocationID: S0223-5234(16)30976-X

  2. (英) Article.ELocationID: 10.1016/j.ejmech.2016.11.038

  3. (英) Article.PublicationTypeList.PublicationType: Journal Article

  4. (英) KeywordList.Keyword: COX-2

  5. (英) KeywordList.Keyword: Cancer

  6. (英) KeywordList.Keyword: Click chemistry

  7. (英) KeywordList.Keyword: Ketorolac

  8. (英) KeywordList.Keyword: PAK1

  9. (英) KeywordList.Keyword: Triazole ring