徳島大学 教育・研究者情報データベース(EDB)

Education and Research Database (EDB), Tokushima University

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著作: Ohoka Nobumichi/[奥平 桂一郎]/Ito Masahiro/Nagai Katsunori/Shibata Norihito/Hattori Takayuki/Ujikawa Osamu/Shimokawa Kenichiro/Sano Osamu/Koyama Ryokichi/Fujita Hisashi/Teratani Mika/Matsumoto Hirokazu/Imaeda Yasuhiro/Nara Hiroshi/Cho Nobuo/Naito Mikihiko/In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Erasers (SNIPERs)/[The Journal of Biological Chemistry]

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EID
324851
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1123651
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2024年12月12日(木) 14:14:06
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三木 ちひろ
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[副研究部長]/[徳島大学.大学院医歯薬学研究部]
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種別 必須 学術論文(審査論文)
言語 必須 英語
招待 推奨
審査 推奨 Peer Review
カテゴリ 推奨 研究
共著種別 推奨 国内共著(徳島大学内研究者と国内(学外)研究者との共同研究 (国外研究者を含まない))
学究種別 推奨
組織 推奨
  1. 徳島大学.薬学部.薬学科
著者 必須
  1. (英) Ohoka Nobumichi
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  2. 奥平 桂一郎
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  3. (英) Ito Masahiro
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  4. (英) Nagai Katsunori
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  5. (英) Shibata Norihito
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  6. (英) Hattori Takayuki
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  7. (英) Ujikawa Osamu
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  8. (英) Shimokawa Kenichiro
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  9. (英) Sano Osamu
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  10. (英) Koyama Ryokichi
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  11. (英) Fujita Hisashi
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  12. (英) Teratani Mika
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  13. (英) Matsumoto Hirokazu
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  14. (英) Imaeda Yasuhiro
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  15. (英) Nara Hiroshi
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  16. (英) Cho Nobuo
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
  17. (英) Naito Mikihiko
    役割 任意
    貢献度 任意
    学籍番号 推奨
題名 必須

(英) In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Erasers (SNIPERs)

副題 任意
要約 任意

(英) Many diseases, especially cancers, result from aberrant or overexpression of pathogenic proteins. Specific inhibitors against these proteins have shown remarkable therapeutic effects, but these are limited mainly to enzymes. An alternative approach that may have utility in drug development relies on selective degradation of pathogenic proteins via small chimeric molecules linking an E3 ubiquitin ligase to the targeted protein for proteasomal degradation. To this end, we recently developed a protein knockdown system based on hybrid small molecule SNIPERs (Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Erasers) that recruit inhibitor of the apoptosis protein (IAP) ubiquitin ligases to specifically degrade targeted proteins. Here, we extend our previous study to show a proof of concept of the SNIPER technology in vivo By incorporating a high affinity IAP ligand, we developed a novel SNIPER against estrogen receptor α (ERα), SNIPER(ER)-87, that has a potent protein knockdown activity. The SNIPER(ER) reduced ERα levels in tumor xenografts and suppressed the growth of ERα-positive breast tumors in mice. Mechanistically, it preferentially recruits X-linked IAP (XIAP) rather than cellular IAP1, to degrade ERα via the ubiquitin-proteasome pathway. With this IAP ligand, potent SNIPERs against other pathogenic proteins, BCR-ABL, bromodomain-containing protein 4 (BRD4), and phosphodiesterase-4 (PDE4) could also be developed. These results indicate that forced ubiquitylation by SNIPERs is a useful method to achieve efficient protein knockdown with potential therapeutic activities and could also be applied to study the role of ubiquitylation in many cellular processes.

キーワード 推奨
  1. (英) Animals
  2. (英) Antineoplastic Agents
  3. (英) Breast
  4. (英) Breast Neoplasms
  5. (英) Cell Line
  6. (英) Cell Line, Tumor
  7. (英) Drug Discovery
  8. (英) Estrogen Receptor alpha
  9. 女性(female)
  10. (英) Humans
  11. (英) Inhibitor of Apoptosis Proteins
  12. (英) Ligands
  13. (英) Mice
  14. (英) Mice, Inbred BALB C
  15. (英) Mice, Nude
  16. (英) Proteasome Endopeptidase Complex
  17. (英) Proteolysis
  18. (英) Small Molecule Libraries
  19. (英) Ubiquitination
  20. (英) X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein
発行所 推奨
誌名 必須 The Journal of Biological Chemistry([The American Society for Biochemistry and Molecular Biology])
(pISSN: 0021-9258, eISSN: 1083-351X)
ISSN 任意 1083-351X
ISSN: 0021-9258 (pISSN: 0021-9258, eISSN: 1083-351X)
Title: The Journal of biological chemistry
Title(ISO): J Biol Chem
Publisher: American Society for Biochemistry and Molecular Biology
 (NLM Catalog  (Scopus  (CrossRef (Scopus information is found. [need login])
必須 292
必須 11
必須 4556 4570
都市 任意
年月日 必須 2017年 3月 17日
URL 任意
DOI 任意 10.1074/jbc.M116.768853    (→Scopusで検索)
PMID 任意 28154167    (→Scopusで検索)
CRID 任意
WOS 任意
Scopus 任意 2-s2.0-85015296681
評価値 任意
被引用数 任意
指導教員 推奨
備考 任意
  1. (英) Article.ELocationID: 10.1074/jbc.M116.768853

  2. (英) Article.PublicationTypeList.PublicationType: Journal Article

  3. (英) KeywordList.Keyword: LCL161

  4. (英) KeywordList.Keyword: SNIPER

  5. (英) KeywordList.Keyword: X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)

  6. (英) KeywordList.Keyword: estrogen receptor

  7. (英) KeywordList.Keyword: proteasome

  8. (英) KeywordList.Keyword: tumor therapy

  9. (英) KeywordList.Keyword: ubiquitin